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论文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2020008913 制图：实习编辑：王煜责任编辑：。该研究进一步证明降解或阻断NETs产生，可以逆转tPA溶栓引起的血脑屏障损伤，减轻脑出血，同时阐明了PAD4和cGAS是NETs促进tPA溶栓出血的关键分子，为增加溶栓治疗的安全性提供了新的思路和靶标。

7月8日，复旦大学脑科学研究院、医学神经生物学国家重点实验室教授赵冰樵团队，在《血液》（Blood）杂志上发表了题为《中性粒细胞NETs通过cGAS调控脑卒中后tPA溶栓出血》（Neutrophil extracellular traps promote tPA-induced brain hemorrhage via cGAS in mice with stroke）的研究成果，登上杂志封面。Blood编辑部邀请国际同行专家撰写了题为Mechanism of ICH with tPA thrombolysis的专题评述，对该研究的科学发现给予了高度评价。随后，NETs通过与小胶质细胞的交互对话，激活小胶质细胞中的DNA感受器cGAS-STING，引起炎症因子释放，从而加剧血脑屏障破坏和脑出血。脑卒中难治的一个重要原因是溶栓药物tPA的治疗时间窗过短（发病3-4.5小时之内），而脑出血限制了时间窗之外tPA的使用。

因此，如何克服tPA引起的脑出血，从而增加其治疗时间窗之外使用的安全性，将为脑卒中患者的治疗带来更多的机会。脑卒中后tPA溶栓出血的机制赵冰樵研究团队发现tPA通过其膜受体LRP1，激活中性粒细胞中NETs形成的关键酶PAD4，引起大量的NETs释放到脑组织中。Blood封面缺血性脑卒中以其高发病率、高致死率和高致残率的特点，成为严重威胁我国居民健康的重大疾病因此，如何克服tPA引起的脑出血，从而增加其治疗时间窗之外使用的安全性，将为脑卒中患者的治疗带来更多的机会。

随后，NETs通过与小胶质细胞的交互对话，激活小胶质细胞中的DNA感受器cGAS-STING，引起炎症因子释放，从而加剧血脑屏障破坏和脑出血。Blood封面缺血性脑卒中以其高发病率、高致死率和高致残率的特点，成为严重威胁我国居民健康的重大疾病。

论文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2020008913 制图：实习编辑：王煜责任编辑：。该研究进一步证明降解或阻断NETs产生，可以逆转tPA溶栓引起的血脑屏障损伤，减轻脑出血，同时阐明了PAD4和cGAS是NETs促进tPA溶栓出血的关键分子，为增加溶栓治疗的安全性提供了新的思路和靶标。

复旦大学脑科学研究院博士生王冉冉、朱渊博、刘中旺为该论文的共同第一作者，赵冰樵教授、范文英研究员为论文的共同通讯作者。脑卒中难治的一个重要原因是溶栓药物tPA的治疗时间窗过短（发病3-4.5小时之内），而脑出血限制了时间窗之外tPA的使用。7月8日，复旦大学脑科学研究院、医学神经生物学国家重点实验室教授赵冰樵团队，在《血液》（Blood）杂志上发表了题为《中性粒细胞NETs通过cGAS调控脑卒中后tPA溶栓出血》（Neutrophil extracellular traps promote tPA-induced brain hemorrhage via cGAS in mice with stroke）的研究成果，登上杂志封面。脑卒中后tPA溶栓出血的机制赵冰樵研究团队发现tPA通过其膜受体LRP1，激活中性粒细胞中NETs形成的关键酶PAD4，引起大量的NETs释放到脑组织中。Blood编辑部邀请国际同行专家撰写了题为Mechanism of ICH with tPA thrombolysis的专题评述，对该研究的科学发现给予了高度评价复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳聋基因治疗团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所左二伟研究员，通过AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2基因编辑系统特异性地敲除Myo6WT/C442Y小鼠中的Myo6C442Y突变等位基因后，并在敲除后的5个月内，观察到听觉功能的恢复，同时，还观察到内耳毛细胞存活率提高、纤毛形态变规则，电生理指标得到纠正。

研究团队同时进行了AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2体系的安全性评估，未发现明显的脱靶情况，且对野生型小鼠的听力没有影响，验证了该治疗体系的安全性。眼耳鼻喉科医院李华伟、舒易来团队长期致力于感音神经性聋的前沿科学创新性探索和临床转化，包括内耳毛细胞再生、听觉保护以及遗传性耳聋基因治疗的临床转化研究等。

因此，亟需寻找一种有效针对基因Myo6 C442Y突变导致的半显性遗传感音神经性聋的治疗方法。该研究创新性地以CRISPR/Cas9基因编辑治疗MYO6基因突变导致的耳聋，为遗传性耳聋的临床转化治疗提供了理论基础和实验依据。

近日，美国基因和细胞治疗学会(ASGT)的正刊Molecular Therapy在线发表了复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华伟和舒易来团队题为Gene editing in a Myo6 semi-dominant mouse model rescues auditory function（CRISPR/Cas9基因编辑治疗Myo6显性遗传性耳聋）的论文。随着基因编辑和基因治疗技术的迅速发展，有望精准治愈遗传性耳聋。

该工作通讯作者为眼耳鼻喉科医院教授李华伟，研究员舒易来和左二伟，眼耳鼻喉科医院博士后薛媛媛、王大奇和中科院胡新德、中国农业科学院李迪为论文的共同第一作者，眼耳鼻喉科医院研究员李耕林合作指导完成电生理研究工作。据报道，2.4%的常染色体显性遗传感音神经性耳聋病例是由Myo6突变引起的。这是国际上首个利用CRISPR/Cas9技术针对Myo6基因突变导致的遗传性耳聋进行治疗，并获得成功的研究，是基因编辑技术用于遗传性耳聋治疗的重要研究进展，为遗传性耳聋基因治疗临床转化提供了坚实的科学依据。Myo6基因的致病变异导致常染色体显性或隐性遗传性耳聋。

Myo6 p.C442Y突变在人类中自儿童时期开始发生渐进性听力损失。传统的过表达的基因治疗方法不适合于显性遗传性耳聋的基因治疗，并且存在有效期不够持久的可能。

先天性耳聋的儿童，60%是遗传因素所致，目前尚无可以治疗的药物。该研究以模拟Myo6遗传性耳聋患者的显性遗传性耳聋小鼠模型为对象，利用CRISPR/Cas9基因编辑系统（SaCas9-KKH系统），针对突变位点（Myo6，c.1325GA ，p.C442Y）筛选出了特异且高效编辑的gRNA2，然后利用高效感染内耳毛细胞的腺相关病毒AAV-PHP.eB将SaCas9-KKH-Myo6-g2基因编辑治疗体系递送至Myo6WT/C442Y耳聋小鼠模型的内耳，实现了在体原位特异性敲除Myo6C442Y突变等位基因，并在长达5个月的观察期内，均实现了明显的听觉功能恢复。

据世界卫生组织官网报道，超过全球人口的5%，即4.66亿人患有致残性听力损失，其中3400万是儿童据报道，2.4%的常染色体显性遗传感音神经性耳聋病例是由Myo6突变引起的。

该研究以模拟Myo6遗传性耳聋患者的显性遗传性耳聋小鼠模型为对象，利用CRISPR/Cas9基因编辑系统（SaCas9-KKH系统），针对突变位点（Myo6，c.1325GA ，p.C442Y）筛选出了特异且高效编辑的gRNA2，然后利用高效感染内耳毛细胞的腺相关病毒AAV-PHP.eB将SaCas9-KKH-Myo6-g2基因编辑治疗体系递送至Myo6WT/C442Y耳聋小鼠模型的内耳，实现了在体原位特异性敲除Myo6C442Y突变等位基因，并在长达5个月的观察期内，均实现了明显的听觉功能恢复。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳聋基因治疗团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所左二伟研究员，通过AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2基因编辑系统特异性地敲除Myo6WT/C442Y小鼠中的Myo6C442Y突变等位基因后，并在敲除后的5个月内，观察到听觉功能的恢复，同时，还观察到内耳毛细胞存活率提高、纤毛形态变规则，电生理指标得到纠正。传统的过表达的基因治疗方法不适合于显性遗传性耳聋的基因治疗，并且存在有效期不够持久的可能。Myo6 p.C442Y突变在人类中自儿童时期开始发生渐进性听力损失。

据世界卫生组织官网报道，超过全球人口的5%，即4.66亿人患有致残性听力损失，其中3400万是儿童。先天性耳聋的儿童，60%是遗传因素所致，目前尚无可以治疗的药物。

随着基因编辑和基因治疗技术的迅速发展，有望精准治愈遗传性耳聋。该工作通讯作者为眼耳鼻喉科医院教授李华伟，研究员舒易来和左二伟，眼耳鼻喉科医院博士后薛媛媛、王大奇和中科院胡新德、中国农业科学院李迪为论文的共同第一作者，眼耳鼻喉科医院研究员李耕林合作指导完成电生理研究工作。

这是国际上首个利用CRISPR/Cas9技术针对Myo6基因突变导致的遗传性耳聋进行治疗，并获得成功的研究，是基因编辑技术用于遗传性耳聋治疗的重要研究进展，为遗传性耳聋基因治疗临床转化提供了坚实的科学依据。该研究创新性地以CRISPR/Cas9基因编辑治疗MYO6基因突变导致的耳聋，为遗传性耳聋的临床转化治疗提供了理论基础和实验依据。